La Decepción de Itachi 

A medida que pasa el tiempo Itachi se siente más incómodo y decepcionado con su clan, hasta que un día se produce una reunión de los Uchiha a la que Itachi rehusa ir argumentando que tiene una misión muy importante.

Al día siguiente, unos policías miembros del clan Uchiha se presentan en la casa de los padres de Itachi para preguntarle a éste por su ausencia y la de su mejor amigo, Shisui Uchiha, el cual había aparecido muerto: en teoría, Itachi lo habia matado.

Los investigadores de la policía comienzan a insinuar que Itachi podría estar involucrado en esta muerte, lo cual acaba por desatar la furia de Itachi, que les pega una paliza para acabar lanzando un kunai contra uno de los emblemas del clan pintado en una pared.

La furia contra su clan ya no tiene remedio e Itachi está decidido a "hacer algo" por él y su hermano pequeño

 

El exterminio de los Uchiha, el Mangekyō Sharingan

Un día, aproximadamente un año más tarde, al volver Sasuke de la Academia, empieza a tener la sensación de que algo malo estaba pasando al no encontrar ninguna luz encendida de la gente de su clan y se dirige rápidamente hacia su casa.

Al llegar allí encuentra un panorama que le va a dejar marcado por el resto de su vida, su hermano Itachi acababa de asesinar a todos los Uchiha incluidos su padre y su madre y sus tíos, y todavía está a su lado cuando Sasuke los encuentra.

El pequeño Uchiha, poseído por el pánico, decide escapar intentando salvar su vida, pero su hermano se cruza en su camino en la calle. Es entonces cuando Itachi muestra a su hermano por qué ha matado a su mejor amigo y le cuenta por qué ha exterminado también a todo el clan: El Mangekyō Sharingan (Itachi cree que es necesario matar a su mejor amigo para obtenerlo) y simplemente probarse a sí mismo cuáles son sus límites.

Cuando el Mangekyō (caleidoscopio) le es revelado a Sasuke este se sumerge en un Genjutsu ( el Tsukuyomi) que lo lleva a ver la muerte de sus padres una y otra vez. Cabe destacar que Itachi no mató a Sasuke por que según él no valía la pena matarlo y antes de dejar la Aldea de Konoha. Itachi declara años más tarde que no mató a Sasuke gracias a que sería su "Nueva luz", debido a la ceguera que produce el hacer uso del Mangekyō Sharingan y a la influencia de la historia de Madara sobre él, aunque resulta ser una mera excusa.

Itachi da un último consejo a su hermano con las siguientes palabras: "Hermano estúpido. Si quieres matarme, ¡maldíceme!, ¡ódiame! Puedes llevar una existencia despreciable si quieres. Huye... escapa... ¡aférrate desesperadamente a la vida!. Y cuando tengas unos ojos como los míos, ven a mí." (愚かなる弟よ。この俺を殺したくば、恨め!、憎め!、そして、醜く生き延びるがいい。逃げて... 逃げて... 生にしがみつくがいい。そしていつか、俺と同じ目を思って俺の前に来い。, Orokanaru otouto yo. Kono ore o koroshitakuba, urame!, nikume! soshite minikuku ikinobiru ga ii. nigete... nigete... sei ni shigamitsuku ga ii. Soshite itsuka, ore to onaji me o motte ore no mae ni koi.^?)

 

La búsqueda de Naruto y el reencuentro con Sasuke 

Cuando Itachi abandona Konoha se convierte, según el libro del Bingo, como un criminal de clase-S y un ninja renegado y decide unirse a una misteriosa organización llamada Akatsuki. En esa organización, como los demás miembros, Itachi porta un anillo. El suyo lo lleva en el dedo anular de la mano derecha y tiene el símbolo 朱 (Shu/Aka/Ake, bermellón^?).

En Akatsuki, Itachi va acompañado de Kisame Hoshigaki, un ninja renegado de la Aldea Oculta de la Niebla, con él llega a Konoha tras la guerra contra Orochimaru en busca de Naruto Uzumaki y el Kyubi, encontrándose con Asuma Sarutobi y Kurenai Yuhi, que resultan derrotados por la pareja Akatsuki. Poco después hace acto de presencia Kakashi Hatake, que también resulta derrotado por el Tsukuyomi del poderoso Mangekyō Sharingan del Uchiha. Con la llegada de Maito Gai ambos ninjas huyen, rechazando según Itachi "comenzar una guerra".

Cuando Sasuke se entera de su retorno decide a ir a buscarlo para matarlo y marcha tras Naruto y Jiraiya que habían ido a buscar a Tsunade. Sasuke encuentra a su hermano en una posada, donde trata de matarlo con su recién adquirido Chidori. No obstante la diferencia de poder aun es abismal e Itachi derrota humillantemente a su hermano, lo que le guiará a ir tras el poder que Orochimaru le ha ofrecido.

Itachi y Kisame forzados por Jiraiya se ven obligados a retirarse gracias al Amaterasu del Uchiha durante un tiempo